Når gassen er i bånn og bremsen har hengt seg opp …

B-celler er sentrale i kroppens livsviktige immunforsvar. Nytt forskningssenter sikrer gjennomgående spisskompetanse og krysskompetanse på hele B-cellens livsløp.

På laboratoriet:  Hilde Schjerven på feltbesøk! Her omgitt av Ingrid Marie Egner (t.v.) overingeniør med dr.grad i fysiologi ved

På laboratoriet: Hilde Schjerven på feltbesøk! Her omgitt av Ingrid Marie Egner (t.v.) overingeniør med dr.grad i fysiologi ved UiO og post.doc. fra Stanford – og Johanne Vestbøstad (t.h.) som er doktorgradsstipendiat ved forskningsseksjonen hos Hilde, med mastergrad i molekylær biologi. Denne graden avla hun faktisk ved Hildes forskningsgruppe i San Francisco i 2017. (Foto: Anders Bayer)

Forskning på blodkreft og autoimmunitet

- Min forskningsgruppe arbeider med det vi kaller transkripsjonell regulering av hematopoietisk utvikling og funksjon, samt hvordan deregulering av viktige transkripsjonsfaktorer kan føre til sykdom, som for eksempel malign transformasjon (leukemi/blodkreft).

- Hovedfokuset nå er arbeidet med transkripsjonsfaktoren Ikaros, kodet av Ikzf1-genet. Her er målet å  belyse de mekanismene som styrer hematopoietisk utvikling og sykdom, særlig i lymfoidlinjen.

Oj! Sagt noe mindre akademisk betyr dette at Hilde og hennes kolleger studerer utviklingen av de hvite blodcellene (leukocytter) som er viktige for immunforsvaret, både i en normal, frisk tilstand – men også når man rammes av blodkreft eller autoimmune sykdommer.


K. G. Jebsen senter

- I samarbeid med professor Ludvig A. Munthe og Erlend B. Smeland ble vi nylig tildelt status som "K. G. Jebsen senter for B-cellekreft". Senteret er formelt etablert i år, og vi skal ha 'Kick-off'-seminar mandag 8. oktober. Det synes vi naturligvis er veldig spennende, sier Hilde. Senterets to noder ved Oslo universitetssykehus ligger henholdsvis i forskningsbygget på Radiumhospitalet og i A-bygget ved Rikshospitalet. Universitetet i Oslo er senterets formelle vertsinstitusjon og professor Ludvig Munthe er senterleder.

- Status som Jebsen-senter gjør at vi får et bedre og mer formalisert samarbeid om vårt felles forskningstema: Blodkreft i B-celle linjen. Selv om vi i utgangspunktet er nesten naboer og ikke holder til så langt unna hverandre, var det tidligere relativt lite samarbeid på tvers av gruppene. Støtten fra Stiftelsen Kristian Gerhard Jebsen har åpnet dørene for helt nye samarbeid, og vi går virkelig inn i en spennende tid, forteller forskeren.

Andre sentrale kolleger i dette nye Jebsen senteret er førsteamanuensis June Helen Myklebust, professor Erlend B. Smeland, professor Kjetil Taskén og onkolog dr.med. Harald Holte ved OUS Radiumhospitalet – og professor Geir E. Tjønnfjord og senterleder Ludvig Munthe, som i likhet med Hilde også har hovedtilhold ved OUS Rikshospitalet. Gruppen dekker bredt og består både av basalforskere og klinikere.


Finjusterte mekanismer

- Det nye Jebsensenteret har fokus på en bestemt type blodceller, nemlig B cellene. Disse B-cellene utvikler seg i benmargen vår. Derifra trekker de ut i blodbanen der de bidrar i det livsviktige immunforsvaret vårt. Men i alle disse stegene kan det oppstå genfeil som på sikt kan føre til kreft. Og B-celle-malignitet kan spenne over et bredt spekter, sier Hilde.

- I vår forskning i det nye Jebsen-senteret har vi nå mér eller mindre dekket hele B-cellens livsløp. Dette gir oss en gjennomgående spisskompetanse og krysskompetanse på hele fagfeltet. Dette er veldig spennende og jeg gleder meg til å se hva vi kan få til sammen, forklarer hun, begeistret over sin faste kaffe latte på Kafe Eric ved 'preklinisk' på Gaustad. Det er her hun ønsket å møte oss til intervju, i en atmosfære preget av ungt og lovende akademia.

Hilde har i mange år vært opptatt av forskning på transkripsjonsregulering– eller også definert som genregulering - i forbindelse med immunsystemet. Men det er gjennom de siste fem årene at oppmerksomheten er gått mer systematisk i retning av B-celler.

- B-celler er den ene halvdelen av det adaptive immunsystemet vårt, altså det som kan huske tidligere infeksjoner og sykdom. Som også er den bærende mekanismen for vaksinering, minner Hilde oss på.

- Når kroppen senere oppdager en tidligere oppdaget smitte så vil den huske hvordan den skal nedkjempe styggedommen. Og B-cellene skiller ut antistoffer, som beskytter oss mot infeksjon. Disse kan vi nå fremstille i laboratoriet - og de kan derfor med hell benyttes i moderne medisiner.

Vi forsøker å lokke Hilde frempå med hva hun så langt har oppnådd med denne forskningen, men greier ikke å få henne ut på glattisen med noe i den retning. - Dette er basalforskning, minner hun oss på – der arbeidet må baseres på tålmodighet og der effekten er langsiktig.

Kreft: cellevekst 'med full gass' og ødelagt brems

- Hva kan forskningen føre til, og på hvilken måte kommer dette pasientene til gode?

- Kreft er som kjent ukontrollert celledeling som skyldes mutasjoner i genene som påvirker cellenes utvikling. La meg bruke et velkjent bilde: Når du kjører bil så bruker du pedalene i et viktig og riktig samspill for å gi de ønskede resultater. Når det gjelder cellevekst og kreftutvikling har vi to lignende mekanismer som spiller inn. Kreft krever ofte to ulike mutasjoner, et onkogen som gir cellene et signal om ukontrollert vekst, jamfør gasspedalen. Men cellene har også tumorsupressorgener, som har til hensikt å bremse denne ukontrollerte veksten, jamfør bremsepedalen.

Ofte vil en celle få en mutasjon som aktiverer et onkogen, men så lenge du har en tumorsupressor som gjør jobben sin vil dette kunne holde den ukontrollerte veksten i sjakk.

The second hit

- Men hvis du også får en mutasjon i tumorsupressorgenet – eller for den saks skyld omvendt - i den ene og samme cellen, kan du være ille ute. Da er kontrollfunksjonene våre brukt opp. Bremsen har hengt seg opp og du får en ukontrollert cellevekst som kan være farlig.

- Hva skjer da?

- Med konvensjonell kreftbehandling brukes jo cellegift. Men denne angriper alle celler som deler seg, ikke bare kreftcellene. Det vi arbeider med er utvikling av det som kalles persontilpasset, eller målrettet, medisin. Hvis vi kan forstå disse ulike mekanismene bedre kan vi forhåpentligvis også komme frem til medisiner som treffer og dreper de riktige, onde kreftcellene, men spare de uskyldige normale cellene. Hver eneste krefttype har sine ulike særtrekk. Målet er å spisse behandlingen så mye at vi kan forstå de spesifikke signalene som onkogenene og tumorsupressorene benytter seg av, slik at vi kan gå mer konkret inn og blokkere disse sykdomsfremkallende prosessene.


Karriere også i USA

Etter fullført doktorgrad ved Institutt for patologi ved Rikshospitalet her i Oslo flyttet Hilde Schjerven til USA for å utføre sin postdoktorale forskning på genregulering i immunforsvaret hos Dr. Stephen T. Smale ved Universitetet i California, Los Angeles (UCLA). Prosjektet utviklet seg til å fokusere på virkningsmekanismen for Ikaros, en transkripsjonsfaktor som er kritisk for riktig utvikling av immunsystemet.

Senere hadde Hilde også en kort periode med vitenskaplig arbeide ved Children's Hospital Los Angeles, og flyttet deretter til University of California, San Francisco (UCSF, USA), der hun fortsatte med studier av rollen som Ikaros spiller som kritisk tumorsuppressor i akutt lymfoblastisk leukemi (ALL). Deretter vendte hun nesen mot Norge igjen, selv om hun fortsatt er assisterende professor ved Institutt for laboratoriemedisin ved UCSF.

Repurposing

- En annen spennene ting med medisinsk forskning idag er at det finnes mange ulike medisiner som allerede er i bruk mot ulike sykdommer og vi kjenner ofte til bivirkningene deres. Dersom vi i våre studier finner mekanismene som er årsaken til den ukontrollerte celleveksten i en type blodkreft, så kan vi benytte slik innsikt til å forutsi at en medisin, som allerede finnes på markedet, kanskje også kan ha effekt i forbindelse med denne typen blodkreft, forklarer forskeren. - Det at man kan ta en medisin som opprinnelig ble utviklet mot en sykdom, og benytte den i behandlingen mot en annen sykdom, kalles 'repurposing' og dette er basert på kunnskap om mekanismene som ligger til grunn for de ulike sykdommene.

- Siden vi i det nye Jebsen-senteret allerede er inne og forsker på dette feltet fra våre ulike vinkler kan vi få symbioser i vårt arbeide fra både den kliniske forskningen og basalforskningen der vi har arbeidet med å forstå signalveier og mekanismer. Onkogener og tumorsupressorer er faktisk veldig spennende, sier Hilde med overbevisning og begeistring.

 

Fakta om Hilde Schjerven

Hilde Schjerven

Arbeidssted:
Institutt for klinisk medisin ved Det medisinske fakultet, UiO
Forskningsseksjonen ved avdeling for immunologi og transfusjonmedisin, KLM, OUS

Stilling / akademisk grad:
Forsker og Ass Prof./Ph.D.

Disputerte for graden Dr.philos. i 2003 med en avhandling som beskrev en "Ny DNA-kontrollregion i genet for pIgR" – (Transcriptional regulation of the human polymeric immunoglobulin receptor (pIgR) gene: characterization of a cytokine-responsive enhancer in intron 1) utgått fra Institutt for patologi, UiO (Instituttgruppe for laboratoriemedisin, Rikshospitalet).